ВАРФАРИН НИКОМЕД 2,5МГ. №50 ТАБ. /НИКОМЕД/
Показания
Лечение и профилактика тромбозов и эмболии кровеносных сосудов:
острый и рецидивирующий венозный тромбоз, эмболия легочной артерии;
преходящие ишемические атаки и инсульты;
вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда;
профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или протезированными клапанами сердца;
профилактика послеоперационных тромбозов.
Противопоказания
установленная или подозреваемая повышенная чувствительность к компонентам препарата;
острое кровотечение;
беременность (I триместр и последние 4 нед беременности);
тяжелые заболевания печени или почек;
острый синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания;
дефицит белков С и S;
тромбоцитопения;
пациенты с высоким риском развития кровотечений, включая пациентов с геморрагическими расстройствами;
варикозное расширение вен пищевода;
аневризма артерий;
люмбальная пункция;
язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
тяжелые раны (включая операционные);
бактериальный эндокардит;
злокачественная гипертензия;
геморрагический инсульт, внутричерепное кровоизлияние.
Способ применения и дозы
Внутрь.
1 раз в сутки, желательно в одно и то же время.
Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению.
Контроль во время лечения. Перед началом терапии определяют MHO. В дальнейшем лабораторный контроль проводят регулярно каждые 4–8 нед.
Продолжительность лечения зависит от клинического состояния пациента. Лечение можно отменять сразу.
Пациенты, которые ранее не принимали варфарин: начальная доза — 5 мг/сут (2 табл. в день) в течение первых 4 дней. На 5-й день лечения определяется MHO и в соответствии с этим показателем назначается поддерживающая доза препарата. Обычно поддерживающая доза препарата — 2,5–7,5 мг/сут (1–3 табл. в день).
Пациенты, которые ранее принимали варфарин: рекомендуемая стартовая доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2 дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. На 5-й день лечения проводят контроль MHO и коррекцию дозы в соответствии с этим показателем. Рекомендуется поддерживать показатель MHO от 2 до 3 в случае профилактики и лечения венозного тромбоза, эмболии легочной артерии, фибрилляции предсердий, дилатационной кардиомиопатии, осложненных заболеваний клапанов сердца, протезирования клапанов сердца биопротезами. Более высокие показатели MHO от 2,5 до 3,5 рекомендуются при протезировании клапанов сердца механическими протезами и осложненном остром инфаркте миокарда.
Дети: данные о применении варфарина у детей ограничены. Начальная доза обычно — 0,2 мг/кг/сут при нормальной функции печени и 0,1 мг/кг/сут при нарушении функции печени. Поддерживающая доза подбирается в соответствии с показателями MHO. Рекомендуемые уровни MHO такие же, как и у взрослых. Решение о назначении варфарина и наблюдение за лечением у детей должен проводить опытный специалист — педиатр. Дозы подбираются в соответствии с Табл. 1.
Таблица 1
Подбор поддерживающей дозы варфарина в соответствии с показателями MHO
| День 1 | Если базовое значение MHO от 1 до 1,3, то ударная доза — 0,2 мг/кг |
| Дни со 2-го по 4-й, если значение MHO: | Действия: |
| от 1 до 1,3 | Повторить ударную дозу |
| от 1,4 до 1,9 | 50% от ударной дозы |
| от 2 до 3 | 50% от ударной дозы |
| от 3,1 до 3,5 | 25% от ударной дозы |
| >3,5 | Прекратить введение препарата до достижения MHO <3,5, затем возобновить лечение дозой, составляющей 50% от предыдущей |
| Поддержание, если значение MHO: | Действия (недельная доза): |
| от 1 до 1,3 | Повысить дозу на 20% |
| от 1,4 до 1,9 | Повысить дозу на 10% |
| от 2 до 3 | Без изменений |
| от 3,1 до 3,5 | Снизить дозу на 10% |
| >3,5 | Прекратить введение препарата до достижения MHO <3,5, затем возобновить лечение дозой на 20% меньшей, чем предыдущая |
Пациенты пожилого возраста: не существует специальных рекомендаций по приему варфарина у пожилых людей. Однако пожилые пациенты должны находится под тщательным наблюдением, т.к. они имеют более высокий риск развития побочных эффектов.
Пациенты с печеночной недостаточностью: нарушение функций печени увеличивает чувствительность к варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свертывания крови, а также метаболизирует варфарин. У этой группы пациентов необходимо тщательное мониторирование показателей MHO.
Пациенты с почечной недостаточностью: у пациентов с нарушением почечной функции требуется снизить дозу варфарина и проводить тщательный мониторинг (см. «Особые указания»).
Плановые (элективные) хирургические вмешательства: пре-, пери- и постоперационная антикоагулянтная терапия проводится как указано ниже (если необходима срочная отмена перорального антикоагулянтного лечения — см. «Передозировка»).
1. Определить MHO за неделю до назначенной операции.
2. Прекратить прием варфарина за 1–5 дней до операции. В случае высокого риска тромбоза пациенту для профилактики п/к вводят низкомолекулярный гепарин. Длительность паузы в приеме варфарина зависит от MHO. Прием варфарина прекращают:
- за 5 дней до операции, если MHO >4;
- за 3 дня до операции, если MHO от 3 до 4;
- за 2 дня до операции, если MHO от 2 до 3.
3. Определить MHO вечером перед операцией и ввести 0,5–1 мг витамина К1 перорально или в/в, если МНО >1,8.
4. Принять во внимание необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции.
5. Продолжить п/к введение низкомолекулярного гепарина в течение 5–7 дней после операции с сопутствующим восстановленным приемом варфарина.
6. Продолжить прием варфарина с обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после небольших операций и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после крупных операций.
Торговое название:
Варфарин Никомед(Warfarin Nycomed)
Действующее вещество:
Варфарин*(Warfarin*)
Заводской штрих-код:
5903263900467
Номер регистрационного удостоверения:
П N013469/01(12/25/2007 00:00:00)
Фармакотерапевтическая группа
0020 Антикоагулянты
Код АТХ:
B01AA03 Варфарин
ОТПУСКАЕТСЯ ПО РЕЦЕПТУ!
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C
Срок годности
5 лет
Описание лекарственной формы
Круглые, двояковыпуклой формы таблетки, с крестообразной риской, светло-голубого цвета.
Фармакокинетика
Быстро всасывается из ЖКТ практически полностью. Связывание с белками плазмы — 97–99%. Метаболизируется в печени.
Варфарин представляет собой рацемическую смесь, причем R- и S-изомеры метаболизируются в печени различными путями. Каждый из изомеров преобразуется в 2 основных метаболита.
Основным катализатором метаболизма для S-энантиомера варфарина является фермент CYP2C9, а для R-энантиомера варфарина — CYP1A2 и CYP3A4. Левовращающий изомер варфарина (S-варфарин) обладает в 2–5 раз большей антикоагулянтной активностью, чем правовращающий изомер (R-энантиомер), однако T1/2 последнего больше. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений.
Варфарин выводится из организма с желчью в виде неактивных метаболитов, которые реабсорбируются в ЖКТ и выделяются с мочой. T1/2 составляет от 20 до 60 ч. Для R-энантиомера T1/2 составляет от 37 до 89 ч, а для S-энантиомера — от 21 до 43 ч.
Фармакодинамика
Блокирует в печени синтез витамин-К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), снижает их концентрацию в плазме и замедляет процесс свертывания крови.
Начало противосвертывающего действия наблюдается через 36–72 ч от начала приема препарата с развитием максимального эффекта на 5–7-й день от начала применения. После прекращения приема препарата восстановление активности витамин-К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течении 4–5 дней.
Применение при беременности и кормлении грудью
Варфарин быстро проникает через плаценту, оказывает тератогенное действие на плод, приводя к развитию варфаринового синдрома у плода на 6–12-й нед беременности. Проявления данного синдрома: назальная гипоплазия (седловидная деформация носа и другие хрящевые изменения) и точечная хондродисплазия при рентгенологическом исследовании (особенно в позвоночнике и длинных трубчатых костях), короткие кисти и пальцы рук, атрофия зрительного нерва, катаракта, ведущая к полной или частичной слепоте, задержка умственного и физического развития и микроцефалия.
Препарат может вызывать кровоточивость в конце беременности и во время родов. Прием препарата во время беременности может вызывать врожденные пороки развития и приводить к смерти плода. Препарат нельзя назначать в I триместре беременности и в течение последних 4 нед. Использование варфарина не рекомендуется в другие сроки беременности, кроме случаев крайней необходимости. Женщины репродуктивного возраста должны использовать метод эффективной контрацепции в период применения варфарина.
Варфарин выводится с грудным молоком, но при приеме терапевтических доз варфарина не ожидается влияние на вскармливаемого ребенка. Варфарин может быть использован во время грудного вскармливания.
Данные о влиянии варфарина на фертильность отсутствуют.
Побочные действия
Побочные реакции на препарат упорядочены по системно-органному классу и согласуются с терминами предпочтительного употребления (в соответствии с MedDRA). Внутри категории системно-органного класса реакции распределены по частоте встречаемости согласно следующей схеме: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).
Таблица 2
Побочные реакции при применении препарата
| Частота | Побочные реакции |
| Со стороны крови и лимфатической системы | |
| Очень часто | Кровоточивость (в различных органах) |
| Часто | Повышенная чувствительность к варфарину после длительного применения |
| Со стороны ЖКТ | |
| Часто | Рвота, тошнота, диарея |
| Очень редко | Мелена |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | |
| Редко | Васкулит, некроз кожи, алопеция, сыпь, крапивница, зуд |
| Со стороны ССС | |
| Редко | Синдром фиолетового пальца |
| Очень редко | Холестериновая эмболия |
| Со стороны иммунной системы | |
| Часто | Гиперчувствительность |
| Со стороны печени | |
| Редко | Повышение уровня печеночных ферментов, желтуха |
Кровотечения. За год кровотечения наблюдаются примерно в 8% случаев среди пациентов, получающих варфарин. Из них 1% классифицируется как тяжелые (внутричерепные, ретроперитонеальные), приводящие к госпитализации или переливанию крови, и 0,25% — как фатальные. Наиболее частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния — нелеченная или неконтролируемая артериальная гипертензия.
Вероятность кровотечения повышается, если MHO значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при MHO, находящемся в пределах целевого уровня, значит, существуют другие сопутствующие условия, которые должны быть исследованы.
Примерами подобного осложнения являются носовые кровотечения, кровохарканье, гематурия, кровотечение из десен, кровоподтеки на коже, вагинальное кровотечение, субконъюнктивальное кровотечение, кровотечение из прямой кишки и других отделов ЖКТ, внутримозговое кровотечение, продолжительное или обильное кровотечение после травм или операций. Можно ожидать развития кровотечений, в т.ч. тяжелых, в любом органе. У пациентов, получавших длительное лечение антикоагулянтами, сообщалось о развитии кровотечений, приводивших к смерти, госпитализации или необходимости переливания крови. К независимым факторам риска значительного кровотечения во время применения варфарина относятся: пожилой возраст, высокий уровень гипокоагуляции, инсульт в анамнезе, желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, сопутствующие заболевания и фибрилляция предсердий. У пациентов с полиморфизмом CYP2C9 (см. «Фармакокинетика») может быть повышенный риск чрезмерно антикоагулянтного действия и эпизодов кровотечений. У таких пациентов следует тщательно мониторировать уровни Hb и МНО.
Некрозы. Кумариновый некроз — редкое осложнение при лечении варфарином. Некроз обычно начинается с опухания и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц или (реже) в других местах. Позднее поражения становятся некротическими. В 90% случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблюдаются с 3-го по 10-й день приема препарата, и этиология предполагает недостаточность антитромбического протеина С или S. Врожденная недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений, поэтому лечение варфарином должно начинаться малыми начальными дозами и одновременно с введением гепарина. Если возникает осложнение, то прием варфарина прекращают и продолжают введение гепарина до заживления или рубцевания поражений.
Ладонно-подошвенный синдром. Очень редкое осложнение при терапии варфарином, его развитие характерно для мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Как предполагают, варфарин вызывает геморрагии в области атероматозных бляшек, приводящие к микроэмболиям. Встречаются симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошв стоп, сопровождающиеся жгучими болями. После прекращения приема варфарина указанные симптомы постепенно исчезают.
Прочие: реакции гиперчувствительности, проявляющиеся в виде кожной сыпи и характеризующиеся обратимым повышением уровней энзимов печени, холестатическим гепатитом, васкулитом, приапизмом, обратимой алопецией и кальцификацией трахеи.
Независимыми факторами риска развития серьезных кровотечений при лечении варфарином являются: пожилой возраст, высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной и антиагрегантной терапии, наличие в анамнезе инсультов и желудочно-кишечных кровотечений.
Риск кровотечений увеличен у пациентов с полиморфизмом гена CYP2C9.
Передозировка
Показатель эффективности лечения находится на границе развития кровотечений, поэтому у пациента могут развиваться незначительные кровотечения (в т.ч. например микрогематурия, кровоточивость десен).
Лечение: в легких случаях — снижение дозы препарата или прекращение лечения на короткий срок; при незначительных кровотечениях — прекращение приема препарата до достижения MHO целевого уровня. В случае развития тяжелого кровотечения — в/в введение витамина К, назначение активированного угля, концентрата факторов свертывания или свежезамороженной плазмы.
Если пероральные антикоагулянты показаны к назначению в дальнейшем, необходимо избегать больших доз витамина К, т.к. резистентность к варфарину развивается в течение 2 нед.
Таблица 6
Схемы лечения при передозировке
| Уровень MHO | Рекомендации |
| В случае незначительного кровотечения | |
| <5 | Пропустить следующую дозу варфарина и продолжать прием более низких доз при достижении терапевтического уровня MHO |
| 5–9 | Пропустить 1–2 дозы варфарина и продолжать прием более низких доз при достижении терапевтического уровня MHO или пропустить 1 дозу варфарина и назначить витамин К в дозах 1–2,5 мг перорально |
| >9 | Прекратить прием варфарина, назначить витамин К в дозах 3–5 мг перорально |
| Показана отмена препарата | |
| 5–9 (планируется операция) | Прекратить прием варфарина и назначать витамин К в дозах 2–4 мг перорально (за 24 ч до планируемой операции) |
| >20 или сильное кровотечение | Витамин К в дозе 10 мг путем медленной в/в инфузии, переливание концентратов факторов протромбинового комплекса или свежезамороженной плазмы, или цельной крови. При необходимости повторное введение витамина К каждые 12 ч |
После проведения лечения необходимо длительное наблюдение за пациентом, учитывая то, что Т1/2 варфарина составляет 20–60 ч.
Лекарственное взаимодействие
Не рекомендуется начинать или прекращать прием других ЛС, а также изменять дозы принимаемых препаратов без консультации с лечащим врачом.
При одновременном назначении необходимо также учитывать эффекты от прекращения индуцирования и/или ингибирования действия варфарина другими ЛС.
Риск развития тяжелых кровотечений повышается при одновременном приеме варфарина с препаратами, влияющими на уровень тромбоцитов и первичный гемостаз: ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, большинство НПВС (за исключением ингибиторов ЦОГ-2), антибиотики группы пенициллина в больших дозах.
Также следует избегать сочетанного применения варфарина с препаратами, обладающими выраженным ингибирующим действием на систему цитохрома Р450, например циметидином и хлорамфениколом, при приеме которых в течение нескольких дней увеличивается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить, например ранитидином или фамотидином.
Таблица 3
Вещества, снижающие эффект варфарина
| Название | Возможный механизм |
| Сердечно-сосудистые ЛС | |
| Колестирамин | Снижение всасывания варфарина и влияние на энтерогепатическую циркуляцию |
| Бозентан | Индукция преобразования варфарина в CYP2C9/CYP3A4 в печени |
| Желудочно-кишечные ЛС | |
| Апрепитант | Индукция преобразования варфарина в CYP2C9 |
| Месалазин | Возможность снижения антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Сукральфат | Вероятность уменьшения абсорбции варфарина |
| Дерматологические препараты | |
| Гризеофульвин | Снижение антикоагулянтного эффекта кумаринов |
| Ретиноиды | Возможность снижения активности варфарина |
| Противоинфекционные средства | |
| Диклоксациллин | Усиление метаболизма варфарина |
| Рифампицин | Усиление метаболизма варфарина. Необходимо избегать совместного применения данных препаратов |
| Противовирусные средства (невирапин, ритонавир) | Усиление метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9 |
| Нафциллин | Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Средства от мышечных, суставных и костных болей | |
| Феназон | Индукция метаболизма энзимов, снижение концентрации варфарина в плазме. Может потребоваться увеличение дозировки варфарина |
| Рофекоксиб | Механизм взаимодействия неизвестен |
| Средства, воздействующие на ЦНС | |
| Барбитураты (например фенобарбитал) | Усиление метаболизма варфарина |
| Противоэпилептические средства (карбамазепин, вальпроевая кислота, примидон) | Усиление метаболизма варфарина |
| Антидепрессанты (тразодон, миансерин) | В четырех случаях клинического использования было установлено, что взаимодействие тразодона и варфарина вызывало снижение ПВ и МНО, но механизм данного взаимодействия неизвестен. Механизм взаимодействия варфарина и миансерина также неизвестен |
| Глутетимид | Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина вследствие усиления его метаболизма |
| Хлордиазепоксид | Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Цитостатики | |
| Аминоглутетимид | Усиление метаболизма варфарина |
| Азатиоприн | Снижение всасывания варфарина и повышение метаболизма варфарина |
| Меркаптопурин | Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Митотан | Возможно снижение антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Иммунодепрессанты | |
| Циклоспорин | Варфарин повышает уровень циклоспорина или усиливает его эффект, оказывая влияние на метаболизм циклоспорина |
| Гиполипидемические средства | |
| Колестирамин | Может снижать антикоагулянтный эффект варфарина вследствие уменьшения его абсорбции |
| Диуретики | |
| Спиронолактон, хлорталидон | Прием диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к увеличению концентрации факторов свертываемости, что уменьшает действие антикоагулянтов |
| Средства народной медицины | |
| Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) | Усиливает метаболизм варфарина, осуществляемый CYP3A4 и CYP1A2 (метаболизм R-варфарина), а также осуществляемый CYP2C9 (метаболизм S-варфарина). Влияние индукции ферментов может сохраняться в течение 2 нед после окончания применения зверобоя продырявленного. В том случае, если пациент принимает препараты зверобоя продырявленного, следует измерить МНО и прекратить прием. Мониторирование МНО должно быть тщательным, т.к. его уровень может повыситься при отмене зверобоя продырявленного. После этого можно назначать варфарин |
| Женьшень (Panax ginseng) | Вероятна индукция преобразования варфарина в печени. Необходимо избегать совместного применения данных препаратов |
| Продукты питания | |
| Продукты питания, содержащие витамин К. Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах (например зелень амаранта, кочанная капуста, авокадо, брокколи, брюссельская капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не чай-напиток), зелень репы, кресс-салат, шпинат), поэтому при лечении варфарином следует с осторожностью принимать в пищу данные продукты | Ослабляют действие варфарина |
| Витамины | |
| Витамин С | Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Витамин К | Варфарин блокирует синтез витамин-К-зависимых факторов свертывания |
Таблица 4
Вещества, усиливающие эффект варфарина
| Название | Возможный механизм |
| Препараты, влияющие на кровь и органы кроветворения | |
| Абциксимаб, тирофибан, эптифибатид, клопидогрел, гепарин | Дополнительное воздействие на систему свертывания крови |
| Препараты, влияющие на ЖКТ и обмен веществ | |
| Циметидин | Выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома P450 (циметидин можно заменить ранитидином или фамотидином), приводящее к снижению метаболизма варфарина |
| Глибенкламид | Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Омепразол | Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Препараты, воздействующие на ССС | |
| Амиодарон | Снижение метаболизма варфарина после одной недели совместного приема. Данный эффект может сохраняться в течение 1–3 мес после отмены амиодарона |
| Этакриновая кислота | Может усиливать эффект варфарина вследствие вытеснения варфарина из белковых связей |
| Гиполипидемические средства (флувастатин, симвастатин, розувастатин, гемфиброзил, безафибрат, клофибрат, ловастатин, фенофибрат) | Конкуренция за метаболизм, опосредованный CYP2C9 и CYP3A4 |
| Пропафенон | Снижение метаболизма варфарина |
| Хинидин | Снижение синтеза факторов свертывания крови |
| Диазоксид | Может замещать варфарин, билирубин или другую высокосвязанную с белком субстанцию из белковых связей |
| Дигоксин | Усиление антикоагулянтного эффекта |
| Пропранолол | Усиление антикоагулянтного эффекта |
| Тиклопидин | Увеличение риска кровотечения. Необходимо мониторировать уровень МНО |
| Дипиридамол | Повышение уровня варфарина или дипиридамола вследствие потенцирования эффектов. Повышение риска кровотечений (геморрагий) |
| Дерматологические средства | |
| Миконазол (в т.ч. в форме геля для полости рта) | Снижение собственного клиренса варфарина и повышение свободной фракции варфарина в плазме; снижение метаболизма варфарина, опосредованного цитохромами Р450 |
| Мочеполовая система и половые гормоны | |
| Стероидные гормоны — анаболические и/или андрогенные (даназол, тестостерон) | Снижение метаболизма варфарина и/или прямое действие на системы коагуляции и фибринолиза |
| Гормоны для системного применения | |
| Средства, действующие на щитовидную железу | Усиление метаболизма витамин-К-зависимых факторов свертывания |
| Глюкагон | Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Противоподагрические средства | |
| Аллопуринол | Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Сульфинпиразон | Усиление антикоагулянтного эффекта вследствие снижения его метаболизма и ослабления связей с белками |
| Противоинфекционные средства | |
| Пенициллины в больших дозах (клоксациллин, амоксициллин) | Возможность повышения вероятности кровотечения, включая кровотечения из десен, носа, появление нетипичных кровоподтеков или темный стул |
| Тетрациклины | Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Сульфаниламиды (сульфаметизол, сульфафуразол, сульфафеназол) | Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Хинолоны (ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, грепафлоксацин, налидиксовая кислота) | Снижение метаболизма варфарина |
| Макролиды (азитромицин, кларитромицин, эритромицин, рокситромицин) | Снижение метаболизма варфарина |
| Противогрибковые средства (флуконазол, итраконазол, кетоконазол, метронидазол) | Снижение метаболизма варфарина |
| Хлорамфеникол | Снижение метаболизма варфарина, выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома P450 |
| Цефалоспорины (цефамандол, цефалексин, цефменоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим) | Усиление эффекта варфарина вследствие подавления синтеза витамин-К-зависимых факторов свертывания крови и других механизмов |
| Сульфаметоксазол + триметоприм | Снижение метаболизма варфарина и вытеснение варфарина из сайтов связывания с белками |
| Антигельминтные средства | |
| Левамизол | Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Противокашлевые средства центрального действия | |
| Кодеин | Комбинация кодеина и парацетамола усиливает активность варфарина |
| Средства от мышечных, суставных и костных болей | |
| Ацетилсалициловая кислота | Вытеснение варфарина из альбуминов плазмы, ограничение метаболизма варфарина |
| НПВС — включая азапропазон, индометацин, оксифенбутазон, пироксикам, сулиндак, толметин, фепразон, целекоксиб (за исключением ингибиторов ЦОГ-2) | Конкуренция за метаболизм, осуществляемый ферментами цитохрома P450 CYP2С9 |
| Лефлуномид | Ограничение метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9 |
| Парацетамол (ацетаминофен) (особенно после 1–2 нед постоянного приема) | Ограничение метаболизма варфарина или влияние на образование факторов свертывания (данный эффект не проявляется при приеме менее 2 г парацетамола в день) |
| Фенилбутазон | Снижение метаболизма варфарина, вытеснение варфарина из сайтов связывания с белками. Данную комбинацию следует избегать |
| Наркотические анальгетики (декстропропоксифен) | Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Препараты, воздействующие на ЦНС | |
| Противоэпилептические средства (фосфенитоин, фенитоин) | Вытеснение варфарина из сайтов связывания с белками, повышение метаболизма варфарина |
| Трамадол | Конкуренция за метаболизм, опосредованный цитохромом Р450 3A4 |
| Антидепрессанты: СИОЗС (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин) | Ограничение метаболизма варфарина. Полагают, что СИОЗС ограничивают изофермент цитохрома Р450 CYP2C9. Он является ферментом, который метаболизирует наиболее сильнодействующий изомер S-варфарин. Кроме того, и СИОЗС, и варфарин прочно связываются с альбумином. При наличии обоих увеличивается возможность вытеснения одного из соединений из альбумина |
| Хлоралгидрат | Механизм взаимодействия неизвестен |
| Цитостатики | |
| Фторурацил | Снижение синтеза ферментов цитохрома Р450 CYP2C9, метаболизирующих варфарин |
| Капецитабин | Снижение изоферментов CYP2C9 |
| Иматиниб | Конкурентное подавление изофермента CYP3A4 и подавление метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9 и CYP2D6 |
| Ифосфамид | Подавление CYP3A4 |
| Тамоксифен | Тамоксифен, ингибитор CYP2C9, может повышать концентрацию варфарина в сыворотке вследствие снижения его метаболизма |
| Метотрексат | Усиление эффекта варфарина вследствие снижения синтеза прокоагулянтных факторов в печени |
| Тегафур | Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Трастузумаб | Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Флутамид | Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Циклофосфамид | Вероятность изменения антикоагулянтного эффекта варфарина, т.к. циклофосфамид является противоопухолевым средством |
| Цитотоксические препараты | |
| Этопозид | Возможно усиление антикоагулянтного эффекта кумаринов |
| Иммуномодуляторы | |
| Альфа- и бета-интерферон | Увеличение антикоагулянтного эффекта и повышение концентрации варфарина в сыворотке вызывает необходимость снижения дозировки варфарина |
| Препараты для лечения зависимости | |
| Дисульфирам | Снижение метаболизма варфарина |
| Диуретики | |
| Метолазон | Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Тиениловая кислота | Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Препараты для лечения бронхиальной астмы | |
| Зафирлукаст | Повышение уровня или усиление эффекта зафирлукаста на фоне приема варфарина вследствие изменения метаболизма зафирлукаста |
| Сахаропонижающие средства | |
| Троглитазон | Снижение уровня или ослабление эффекта варфарина вследствие изменения метаболизма варфарина |
| Вакцины | |
| Противогриппозная вакцина | Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Противомалярийные средства | |
| Прогуанил | Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина по данным отдельных сообщений |
| Продукты питания | |
| Клюква | Клюква снижает метаболизм варфарина, опосредованный CYP2C9 |
| Тонизирующие напитки, содержащие хинин | Употребление большого количества тонизирующих напитков, содержащих хинин, может повлечь за собой необходимость снижения дозировки варфарина. Данное взаимодействие может быть объяснено снижением синтеза в печени прокоагулянтных факторов хинином |
| Гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Salvia miltiorrhiza) | Потенцирование антикоагулянтного/антитромбоцитарного эффекта может увеличить риск кровотечений |
Таблица 5
Вещества, снижающие или усиливающие эффект варфарина
| Название | Возможный механизм |
| Препараты, воздействующие на ССС | |
| Дизопирамид | Может ослабить или усилить антикоагулянтный эффект варфарина |
| БАД | |
| Коэнзим Q10 | Коэнзим Q10 может усиливать или подавлять эффект варфарина из-за сходства химической структуры коэнзима Q10 и витамина К |
| Прочие вещества | |
| Алкоголь (этанол) | Ингибирование или индукция метаболизма варфарина |
Варфарин может усиливать действие пероральных гипогликемических средств — производных сульфонилмочевины.
В случае сочетанного применения варфарина с указанными выше препаратами необходимо проводить контроль МНО в начале и в конце лечения и, по возможности, через 2–3 нед от начала терапии.
Особые указания
Обязательным условием терапии варфарином является строгое соблюдение пациентом приема назначенной дозы препарата.
Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией могут быть неспособны соблюдать предписанный режим приема варфарина.
Такие состояния, как лихорадка, гипертиреоз, декомпенсированная сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующими поражениями печени, могут усиливать действие варфарина. При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен. В случае почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, которая, в зависимости от сопутствующих заболеваний, может приводить как к усилению, так и снижению эффекта. В случае умеренной печеночной недостаточности эффект варфарина усиливается.
Во всех вышеперечисленных состояниях должно проводиться тщательное мониторирование уровня MHO.
Пациентам, получающим варфарин, в качестве обезболивающих препаратов рекомендуется назначать парацетамол, трамадол или опиаты.
Пациенты с мутацией гена, кодирующего фермент CYP2C9, имеют более длительный Т1/2 варфарина. Этим пациентам требуются более низкие дозы препарата, т.к. при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений.
Не следует принимать варфарин пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции в связи с наличием в составе препарата лактозы (в качестве вспомогательного вещества).
В случае необходимости наступления быстрого антитромботического эффекта рекомендуется начинать лечение с введения гепарина; затем в течение 5–7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевой уровень MHO не будет сохраняться в течение 2 дней (см. «Способ применения и дозы»).
У пациентов с недостаточностью протеина С существует риск возникновения некроза кожи в начале терапии варфарином. Такая терапия должна начинаться без ударной дозы варфарина, даже при применении гепарина. Пациенты с недостаточностью протеина S также могут подвергаться данному риску, и в данных обстоятельствах рекомендуется более медленное начало терапии варфарином.
В случае индивидуальной резистентности к варфарину (встречается весьма редко) для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 до 20 ударных доз варфарина. Если прием варфарина у таких пациентов неэффективен, следует установить и другие возможные причины — одновременный прием варфарина с другими ЛС (см. «Взаимодействие»), неадекватный пищевой рацион, лабораторные ошибки.
Лечение пациентов пожилого возраста должно проводиться с особыми предосторожностями, т.к. синтез факторов свертывания и печеночный метаболизм у таких пациентов снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный эффект от действия варфарина.
Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с нарушением почечной функции, вследствие чего должен чаще мониторироваться уровень MHO у пациентов с риском гиперкоагуляции, например при тяжелой артериальной гипертензии или заболеваниях почек (см. «Способ применения и дозы»).
Форма выпуска
Таблетки, 2,5 мг: во флаконах пластиковых, укупоренных навинчивающимися крышками, под которыми вмонтированы прокладки с кольцами для отрыва, обеспечивающими контроль первого вскрытия, по 50 или 100 шт. 1 фл. в картонной пачке.
Условия отпуска
По рецепту.
МКБ
G45.9 Транзиторная церебральная ишемическая атака неуточненная
I22 Повторный инфаркт миокарда
I25.2 Перенесенный в прошлом инфаркт миокарда
I39 Эндокардит и поражения клапанов сердца при болезнях, классифицированных в других рубриках
I48 Фибрилляция и трепетание предсердий
I63.9 Инфаркт мозга неуточненный
I74 Эмболия и тромбоз артерий
I82 Эмболия и тромбоз других вен
I82.9 Эмболия и тромбоз неуточненной вены
Z100* КЛАСС XXII Хирургическая практика
Z95.2 Наличие протеза сердечного клапана
Z98.8 Другие уточненные послехирургические состояния
Товары фарм. рынка
0010 Лекарственные средства
В настоящее время нет информации о наличии в аптеках.