ДИКЛОФЕНАК 25МГ/МЛ. 3МЛ. №10 Р-Р Д/В/М АМП. /ДАЛЬХИМФАРМ/

Прозрачная слегка окрашенная жидкость со слабым запахом бензилового спирта.

Действующее вещество:

Диклофенак (диклофенак натрия) (в пересчете на 100% вещество) — 25,0   мг.

Вспомогательные вещества:

Пропиленгликоль — 200,0 мг, маннитол (маннит) — 6,0 мг, бензиловый спирт — 40,0   мг, натрия дисульфит (натрия метабисульфит) — 3,0 мг, натрия гидроксида раствор 1   М — до pH   8,4, вода для инъекций — до 1 мл.

Всасывание

После внутримышечного введения 75 мг диклофенака его всасывание начинается немедленно. Максимальная концентрация в плазме (С _{m ах} ), среднее значение которой составляет около 2,5   мкг/мл (8 мкмоль/л), достигается примерно через 20 минут. Количество всасывающегося действующего вещества находится в линейной зависимости от величины дозы препарата. Величина площади под кривой «концентрация-время» (AUC) после внутримышечного введения препарата диклофенак примерно в 2 раза больше, чем после его перорального или ректального применения, поскольку в последних случаях около половины количества диклофенака метаболизируется при «первом прохождении» через печень. При последующих введениях препарата фармакокинетические показатели не изменяются. При условии соблюдения рекомендуемых интервалов между введениями препарата кумуляции не отмечается.

Распределение

Связь с белками сыворотки крови — 99,7%, преимущественно с альбуминами (99,4%). Кажущийся объем распределения составляет 0,12–0,17 л/кг. Диклофенак проникает в синовиальную жидкость, где его максимальная концентрация достигается на 2–4 часа позже, чем в плазме крови. Кажущийся период полувыведения (Т_1/2) из синовиальной жидкости составляет 3–6 часов. Через 2 часа после достижения максимальной концентрации в плазме крови, концентрация диклофенака в синовиальной жидкости выше, чем в плазме, и ее значения остаются более высокими на протяжении периода времени до 12 часов.

Диклофенак был обнаружен в низких концентрациях (100 нг/мл) в грудном молоке одной из кормящих матерей. Предполагаемое количество препарата, попадающего через грудное молоко в организм ребенка эквивалентно 0,03 мг/кг/сутки.

Метаболизм

Метаболизм диклофенака осуществляется частично путем глюкуронизации неизменной молекулы, но преимущественно посредством однократного и многократного гидроксилирования и метоксилирования, что приводит к образованию нескольких фенольных метаболитов (3'-гидрокси-, 4'-гидрокси-, 5'-гидрокси-, 4',5-дигидрокси- и 3'-гидрокси-4'-метоксидиклофенака), большинство из которых превращается в глюкуронидные конъюгаты. Два фенольных метаболита биологически активны, но в значительно меньшей степени, чем диклофенак. В метаболизме препарата принимает участие изофермент CYP2C9.

Выведение

Общий системный плазменный клиренс диклофенака составляет 263±56   мл/мин.

Конечный период полувыведения (Т_1/2) составляет 1–2 часа. Т_1/2 4-х метаболитов, включая два фармакологически активных, так же непродолжителен и составляет 1–3 часа. Один из метаболитов, 3'-гидрокси-4'-метокси-диклофенак, имеет более длительный Т_1/2, однако этот метаболит полностью неактивен.

Около 60% дозы препарата выводится через почки в виде глюкуроновых конъюгатов неизменного действующего вещества, а так же в виде метаболитов, большинство из которых тоже представляют собой глюкуроновые конъюгаты. В неизменном виде выводится менее 1% диклофенака. Оставшаяся часть дозы препарата выводится в виде метаболитов с желчью.

Концентрация диклофенака в плазме крови линейно зависит от величины принятой дозы.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Всасывание, метаболизм и выведение препарата не зависят от возраста. Однако, у некоторых пациентов пожилого возраста 15-минутная внутривенная инфузия диклофенака привела к увеличению плазменной концентрации препарата на 50%, чем это наблюдалось у молодых здоровых пациентов.

У пациентов с нарушением функции почек кумуляции неизменного действующего вещества не отмечается при соблюдении рекомендованного режима дозирования.

При клиренсе креатинина (КК) менее 10   мл/мин расчетные равновесные концентрации гидроксиметаболитов диклофенака примерно в 4 раза выше, чем у здоровых добровольцев, при этом метаболиты выводятся исключительно с желчью.

У пациентов с хроническим гепатитом или компенсированным циррозом печени показатели фармакокинетики диклофенака аналогичны таковым у пациентов без заболеваний печени.

Диклофенак проникает в грудное молоко.

Диклофенак натрия оказывает выраженное противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие. Основным механизмом действия диклофенака, установленным в условиях эксперимента, считается торможение биосинтеза простагландинов. Простагландины играют важную роль в патогенезе воспаления, боли и лихорадки. In vitro диклофенак натрия, в концентрациях, эквивалентным тем, которые достигаются при лечении пациентов, не подавляет биосинтез протеогликанов хрящевой ткани. При ревматических заболеваниях противовоспалительное и анальгетическое действия диклофенака обеспечивают клинический эффект, характеризующийся значительным уменьшением выраженности таких проявлений заболеваний, как боль в покое и при движении, утренняя скованность и припухлость суставов, а также улучшением функционального состояния. Отмечен выраженный анальгетический эффект препарата диклофенак при умеренной и сильной боли неревматического происхождения. Облегчение боли наступает через 15–30 минут. При посттравматических и послеоперационных воспалительных явлениях диклофенак быстро купирует боли, уменьшает воспалительный отек и отек послеоперационной раны.

При использовании в комбинации с опиоидами у больных с послеоперационной болью диклофенак достоверно снижает потребность в опиоидных анальгетиках. Облегчает приступы мигрени.

Недостаточно данных о безопасности применения диклофенака у беременных женщин. Назначать препарат диклофенак в I и II триместрах беременности следует только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Диклофенак, как другие ингибиторы синтеза простагландинов, противопоказан в последние 3 месяца беременности (возможно подавление сократительной способности матки и преждевременное закрытие артериального протока у плода).

Несмотря на то, что диклофенак, как и другие НПВП, проникает в грудное молоко в малом количестве, препарат не следует назначать кормящим женщинам для предотвращения нежелательного влияния на ребенка. При необходимости применения препарата диклофенак у кормящей женщины грудное вскармливание прекращают.

Поскольку диклофенак, как и другие НПВП, может оказывать отрицательное действие на фертильность, женщинам, планирующим беременность, не рекомендуется применять препарат. Пациенткам, проходящим обследование и лечение по поводу бесплодия, препарат следует отменить.

Препарат противопоказан во время III триместра беременности (см. раздел «Противопоказания»). Информация об использовании препарата диклофенак во время беременности отсутствует. Диклофенак не следует применять в период грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»). Диклофенак проникает в грудное молоко.

Ниже приведены нежелательные явления, которые были выявлены в ходе клинических исследований, а также при применении диклофенака в клинической практике.

Для оценки частоты развития нежелательных реакций диклофенака (различные лекарственные формы), использованы следующие градации: «очень часто» > 1/10; «часто» от > 1/100 до < 1/10; «нечасто» от > 1/1000 до < 1/100; «редко» от > 1/10000 до < 1/1000; «очень редко» от < 1/10000.

Для каждой системы органов нежелательные явления сгруппированы в порядке убывания частоты их встречаемости. В пределах каждой группы, выделенной по частоте встречаемости, нежелательные явления распределены в порядке уменьшения их важности.

Инфекционные и паразитарные заболевания:

Очень редко — постинъекционный абсцесс.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы :

Очень редко — тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, апластическая анемия, агранулоцитоз, эозинофилия.

Нарушения со стороны иммунной системы :

Редко — гиперчувствительность, анафилактические/анафилактоидные реакции, включая выраженное снижение артериального давления (АД) и шок; очень редко — ангионевротический отек (в том числе лица).

Нарушения психики :

Очень редко — дезориентация, депрессия, бессонница, кошмарные сновидения, раздражительность, психические нарушения.

Нарушения со стороны нервной системы :

Часто — головная боль, головокружение; редко — сонливость; очень редко — нарушение чувствительности (в том числе парестезия), расстройства памяти, тремор, судороги, тревога, острые нарушения мозгового кровообращения, асептический менингит.

Нарушения со стороны органа зрения :

Очень редко — нарушение зрения (нечеткость зрительного восприятия, диплопия).

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

Часто — вертиго; очень редко — нарушения слуха, шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца :

Нечасто — инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, ощущение сердцебиения, боль в груди.

Нарушения со стороны сосудов:

Очень редко — повышение АД, васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки средостения:

Редко — бронхиальная астма (включая одышку); очень редко — пневмонит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта :

Часто — абдоминальная боль, тошнота, рвота, диарея, диспепсия, метеоризм, снижение аппетита; редко — гастрит, кровотечение из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (рвота с кровью, мелена, диарея с примесью крови), язвы ЖКТ (с или без кровотечения или перфорации); очень редко — стоматит, глоссит, повреждения пищевода, возникновение диафрагмоподобных стриктур в кишечнике, колит (неспецифический геморрагический колит, обострение язвенного колита или болезни Крона), запор, панкреатит, дисгевзия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей :

Часто — повышение активности аминотрансфераз в плазме крови; редко — гепатит, желтуха, нарушения функции печени; очень редко — молниеносный гепатит, некроз печени, печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей :

Часто — кожная сыпь; редко — крапивница; очень редко — буллезный дерматит, экзема, эритема, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), эксфолиативный дерматит, зуд, алопеция, реакции фоточувствительности, пурпура, пурпура Шенлейна-Геноха.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей :

Очень редко — острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия, тубуло-интерстициальный нефрит, нефротический синдром, папиллярный некроз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения :

Часто — боль, уплотнение в месте инъекции; редко — отеки, некроз в месте введения препарата.

Данные клинических исследований указывают на небольшое увеличение риска развития сердечно-сосудистых тромботических осложнений (например, инфаркта миокарда), особенно при длительном применении диклофенака в высоких дозах (суточная доза более 150   мг).

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Симптомы

Рвота, головокружение, головная боль, одышка, помутнение сознания. У детей — миоклонические судороги, тошнота, рвота, абдоминальная боль, кровотечения, нарушения функции печени и почек, угнетение дыхания, кома.

Лечение

Симптоматическая терапия, форсированный диурез.

Гемодиализ малоэффективен.

Выявленные взаимодействия

Мощные ингибиторы CYP2C9. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении диклофенака и мощных ингибиторов CYP2C9 (таких как вориконазол) из-за возможного увеличения концентрации диклофенака в сыворотке крови и усиления системного действия, вызванного ингибированием метаболизма диклофенака.

Литий, дигоксин. Диклофенак может повышать концентрации лития и дигоксина в плазме крови. Рекомендуется мониторинг концентрации лития, дигоксина в сыворотке крови.

Диуретические и гипотензивные свойства. При одновременном применении с диуретиками и гипотензивными препаратами (например, бета-адреноблокаторами, ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента — АПФ), диклофенак может снижать их гипотензивное действие. Поэтому у пациентов, особенно пожилого возраста, при одновременном назначении диклофенака и диуретиков или гипотензивных средств следует регулярно измерять артериальное давление, контролировать функцию почек и степень гидратации (особенно при комбинации с диуретиками и ингибиторами АПФ вследствие повышения риска нефротоксичности).

Циклоспорин. Влияние диклофенака на активность простагландинов в почках может усиливать нефротоксичность циклоспорина. Поэтому применяемые дозы диклофенака должны быть ниже, чем у пациентов, не применяющих циклоспорин.

Препараты, способные вызвать гиперкалиемию. Совместное применение диклофенака с калийсберегающими диуретиками, циклоспорином, такролимусом и триметопримом может привести к повышению уровня калия в плазме крови (в случае такого сочетания данный показатель должен часто контролироваться).

Антибактериальные средства-производные хинола. Имеются отдельные сообщения о развитии судорог у больных, получавших одновременно производные хинола и диклофенака.

Предполагаемые взаимодействия

НПВП и глюкокортикостероиды. Одновременное системное применение диклофенака и других системных НПВП или глюкокортикостероидов может увеличивать частоту возникновения нежелательных явлений (в частности, со стороны желудочно-кишечного тракта).

Антикоагулянты и антиагреганты. Необходимо с осторожностью комбинировать диклофенак с препаратами этих групп из-за риска развития кровотечений. Несмотря на то, что в клинических исследованиях не было установлено влияния диклофенака на действие антикоагулянтов, существуют отдельные сообщения о повышении риска кровотечений у пациентов, принимающих данную комбинацию препаратов. Поэтому, в случае такого сочетания лекарственных средств, рекомендуется тщательное наблюдение за больными.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Одновременное применение диклофенака с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина повышает риск развития желудочно-кишечных кровотечений.

Гипогликемические препараты. В клинических исследованиях установлено, что возможно одновременное применение диклофенака и гипогликемических препаратов, при этом эффективность последних не изменяется. Однако, известны отдельные сообщения о развитии в таких случаях, как гипогликемии, так и гипергликемии, что обусловливало необходимость изменения дозы гипогликемических препаратов на фоне применения диклофенака. Поэтому во время совместного применения диклофенака и гипогликемических препаратов рекомендуется проводить мониторинг концентрации глюкозы в крови.

Метотрексат. Следует соблюдать осторожность при назначении диклофенака менее чем за 24 часа до или через 24 часа после приема метотрексата, так как в таких случаях может повышаться концентрация метотрексата в крови и усиливаться его токсическое действие.

Фенитоин. При одновременном применении фенитоина и диклофенака необходимо контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови из-за возможного усиления его системного воздействия.

Поражение желудочно-кишечного тракта

При применении диклофенака отмечались такие явления, как кровотечения или изъязвления/перфорации желудочно-кишечного тракта, в ряде случаев со смертельным исходом. Данные явления могут возникнуть в любое время при применении препаратов у пациентов с наличием или отсутствием предшествующих симптомов и серьезными желудочно-кишечными заболеваниями в анамнезе или без них. У пожилых пациентов подобные осложнения могут иметь серьезные последствия. При развитии у пациентов, получающих препарат диклофенак, кровотечений или изъязвлений желудочно-кишечного тракта препарат следует отменить.

Для снижения риска токсического действия на желудочно-кишечный тракт пациентам с язвенным поражением ЖКТ, особенно осложненным кровотечением или перфорацией в анамнезе, а также у пожилых пациентов препарат следует применять в минимальной эффективной дозе минимально возможным коротким курсом.

Пациентам с повышенным риском развития желудочно-кишечных осложнений, а также пациентам, получающим терапию низкими дозами ацетилсалициловой кислоты (аспирина), или другими лекарственными средствами, способными повысить риск поражения ЖКТ, следует принимать гастропротекторы (например, ингибиторы протонной помпы или мизопростол). Пациентам с поражением ЖКТ в анамнезе, особенно пожилым, необходимо сообщать врачу обо всех абдоминальных симптомах.

Пациенты с бронхиальной астмой

Обострение астмы (непереносимость НПВП/астма, провоцируемая приемом НПВП), отек Квинке и крапивница наиболее часто отмечаются у пациентов, страдающих бронхиальной астмой, сезонным аллергическим ринитом, носовыми полипами, хронической обструктивной болезнью легких или хроническими инфекционными заболеваниями дыхательных путей (особенно связанными с аллергическими ринитоподобными симптомами). У данной группы пациентов, а также у пациентов с аллергией на другие препараты (сыпь, зуд или крапивница) при назначении препарата диклофенак следует соблюдать особую осторожность (готовность к проведению реанимационных мероприятий).

Кожные реакции

Такие серьезные дерматологические реакции, как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, в некоторых случаях со смертельным исходом, на фоне применения диклофенака отмечались очень редко. Наибольшие риск и частота развития тяжелых дерматологических реакций отмечались в первый месяц лечения диклофенаком. При развитии у пациентов первых признаков кожной сыпи, поражения слизистых оболочек или других симптомов гиперчувствительности препарат должен быть отменен.

В редких случаях могут развиваться анафилактические/анафилактоидные реакции.

Воздействие на печень

Поскольку в период применения препарата диклофенак может отмечаться повышение активности одного или нескольких печеночных ферментов, при длительной терапии препаратом, в качестве меры предосторожности, показан контроль функции печени. При сохранении и прогрессировании нарушений печеночной функции или возникновении признаков заболеваний печени, или других симптомов (например, эозинофилии, сыпи и т.п.), прием препарата необходимо прекратить. Следует иметь в виду, что гепатит на фоне применения диклофенака может развиваться без продромальных явлений.

Воздействие на почки

На фоне терапии диклофенаком рекомендуется проводить контроль функции почек у пожилых пациентов, пациентов, получающих диуретики или другие препараты, влияющие на почечную функцию, а также у пациентов со значительным уменьшением объема циркулирующей плазмы крови любой этиологии, например, в период до и после массивных хирургических вмешательств. После прекращения терапии препаратом обычно отмечается нормализация показателей почечной функции до исходных значений.

Воздействие на сердечно-сосудистую систему

Терапия НПВП, в том числе диклофенаком, длительная терапия и терапия с использованием высоких доз, может быть ассоциирована с небольшим возрастанием риска развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических осложнений (включая инфаркт миокарда и инсульт). У пациентов с повышенным риском развития заболеваний сердечно-сосудистой системы (например, с гиперлипидемией, сахарным диабетом, курящим) следует применять препарат с особой осторожностью, в самой низкой эффективной дозе при минимально возможной длительности лечения, поскольку риск возникновения тромботических осложнений возрастает при увеличении дозы и продолжительности лечения. При длительной терапии (более 4 недель) суточная доза диклофенака у таких пациентов не должна превышать 100 мг. Следует периодически проводить оценку эффективности лечения и потребности пациента в симптоматической терапии, особенно в тех случаях, когда ее продолжительность составляет более 4 недель. Пациент должен быть проинструктирован о незамедлительном обращении за медицинской помощью при появлении первых симптомов тромботических нарушений (например: боли в груди, чувства нехватки воздуха, слабости, нарушения речи).

Воздействие на систему кроветворения

Препарат диклофенак может временно ингибировать агрегацию тромбоцитов. Поэтому у пациентов с нарушениями гемостаза необходимо проводить тщательный контроль соответствующих лабораторных показателей. При длительном применении препарата рекомендуется проводить регулярные клинические анализы периферической крови.

Маскирование признаков инфекционного процесса

Противовоспалительное действие препарата может затруднять диагностику инфекционных процессов.

Применение совместно с другими НПВП

Не следует назначать препарат совместно с другими НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 из-за риска увеличения нежелательных явлений.

Влияние лекарственного препарата на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Пациентам, у которых на фоне применения лекарственного препарата возникают зрительные нарушения, головокружение, сонливость, вертиго или другие нарушения со стороны центральной нервной системы не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Раствор для внутримышечного введения 25 мг/мл.

По 3 мл в ампулы нейтрального стекла.

По 10 ампул вместе с инструкцией по применению и ножом для вскрытия ампул или скарификатором ампульным помещают в коробку из картона.

При использовании ампул с точками надлома или кольцами нож для вскрытия ампул или скарификатор ампульный не вкладывают.

По 5 ампул помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой лакированной, или без фольги.

1 или 2 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Отпускают по рецепту.